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三氯化铝和橙皮苷醇吡啶络合制备地奥司明的研究

返回列表 发布日期:2016年11月14日

地奥司明系橙皮苷脱氢产物,具有维生素P样作用,能降低血管脆性及异常的通透性,用于防治高血压及辅助治疗动脉硬化,其治疗毛细血管脆性的效果较芦丁和橙皮苷要强,而且毒性低,为马应龙地奥司明片和爱脉郎主要有效成分,全球年消耗量约为4000吨,而且还在逐年增加。地奥司明在天然产物中的含有量较低,目前其制备方法为橙皮苷在碘的作用下脱氢生成,由于其不溶于水和大部分有机溶剂,故在制备过程中,吡啶的用量通常达到橙皮苷的5~6倍。阳水等采用微波辅助加热方法,将橙皮苷脱氢制备地奥司明,虽避免了高温和反应溶剂系统大量使用吡啶、二甲基亚砜等高沸点有毒溶剂,但用到较多甲醇、乙醇等溶剂,而且后处理繁琐。金海霞等报道了一种地奥司明的制备系统,包括反应回收、中和过滤、粗品溶解过滤、半成品中和过滤、粉碎混合、碘回收、甲醇乙醇回收系统,但在反应过程中使用大量有机溶剂,对环境污染较大,而且步骤较多。本实验利用三氯化铝和橙皮苷醇的吡啶络合,经碘脱氢,生成地奥司明一铝络合物,再经磷酸脱铝,得到地奥司明,其络合反应原理见图l。

制备方法:

取无水三氯化铝7.0g(52.497mm01),置于500mL碘量瓶中,加入吡啶32mL,摇匀,加入甲醇10mL和橙皮苷33.0g(52.489mmol),搅拌2min后,加入甲醇20mL和碘13.6g(53.618mmo1),80℃水浴下密闭反应(或冷凝管上端加氯化钙的干燥管),每隔2h搅拌1次,4h后呈均匀糖浆状液体,再反应2h后,加入温水300mL,迅速搅拌至溶解,倒进2000mL烧杯中,用1000mL水洗涤碘量瓶,洗涤液并人2000mL烧杯中,摇匀,立即加入磷酸40mL并搅拌均匀,密闭放置30min后,抽滤,水洗涤滤饼至无酸性。然后,称取连二亚硫酸钠2.0g,置于500mL烧杯中,加入5%NaOH溶液200mL,搅拌溶解,10min后加入5%盐酸,调至pH为2,沉淀析出,去离子水洗涤至滤饼无酸性,用纸包裹,60℃下烘干,即得土黄色地奥司明31.8g,熔点278.6℃。

通过TCL鉴别实验及含有量测定比较,得出结论:

黄酮化合物分子中有两个苯环,故共平面性较好,且大多具有5-OH、4=CO或3-OH、4=CO基团,可形成分子内氢键,导致其在水或有机溶剂中易层层排列,形成结晶,并且这些基团易于和Al3+络合,所形成的的络合物极易溶于甲醇、乙二醇或丙三醇中。因此,三氯化铝和橙皮苷所形成的络合物易溶于含甲醇的吡啶溶液中,经过脱氢后,黄酮B环和羰基形成共轭,与Al3+络合的程度强于二氢黄酮,溶解度进一步增大,有利于反应形成均匀溶液。

当橙皮苷直接用吡啶和碘脱氢生成地奥司明时,一方面,橙皮苷与吡啶的比例为1:5,而另一方面,地奥司明在吡啶中的溶解度很小,易结晶析出,可能会包裹未反应的橙皮苷,导致脱氢不彻底。而使用三氯化铝络合时,橙皮苷与吡啶的比例仅为1:1,脱氢较彻底。

另外,吡啶沸点为115℃,回收也存在诸多问题。首先,吡啶有碱性,易和黄酮分子中的酚羟基和脱氢生成的碘化氢成盐,导致沸点显著增高。其次,吡啶环中存在带耵的环电子流,而黄酮因为酚羟基上的氧,故存在p一π共轭效应,导致黄酮中的苯环也有带π的环电子流,产生π一π络合,使吡啶受到的作用力增加,进一步加大其回收的难度,使得回收率不高,经减压回收后仅有70%,未回收者将对环境造成明显的污染。再者,吡啶有恶臭的气味,在减压回收的过程中,对相关人员的身体健康也有一定的损害,具体络合机制见图6。

在磷酸脱铝的过程中,该络合物在水中可暂时溶解,但长时间放置后,脱铝效果将不理想,因此在溶解后,应立即用磷酸脱铝。在处置时,由于所形成的结晶,其空隙内可能溶于碘离子,在含连二亚硫酸钠的溶液中,用碱水溶解,加入酸后重新析出结晶,而且其不含碘离子。吡啶类衍生物均可用作除酸剂(如2一甲基吡啶),除甲醇外,还可用乙二醇或丙三醇,而由于乙醇、丙醇、异丙醇的极性较小,故络合物的溶解度也较低。但是,黄酮与铝络合物物在二甲基亚砜和二甲基甲酰胺中的溶解度也比较小,其原因有待于作进一步研究。

橙皮苷制备地奥司明的方法已经公开在国内外文献和专利中,而本方法所用有机试剂的量最少,后处理最简单,收率最高,最绿色环保,成本也较低,故易于工业化生产。