无水三氯化铝代替质子酸或酸酐作催化剂实现吲哚自身偶联反应的新方法

摘　要：提出了一种由无水三氯化铝代替质子酸或酸酐作催化剂实现吲哚自身偶联反应的新方法。该方法使用了 廉价的催化剂、操作简便、高收率（８６％－９０％）且反应时间短（小于４０ｍｉｎ）。此反应的原子利用率为１００％，在有 机合成中具有一定的应用。通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱对产物的结构进行了表征。另外文中还提出了可能 的反应机理。

引言

吲哚（２，３－苯并吡咯）是一种重要的含氮杂环化合物，它是有机合成的重要中间体，在医药、农药、香料、 食品、饲料添加剂和染料等方面具有广泛的应用。吲哚由于其独特的生物活性和药理作用，使它已成为 生物、医药和材料交叉领域的明星分子，多年来一直吸引着化学工作者对其结构进行修饰和进行仿生全合 成研究。自然界含吲哚环系的化合物分布很广，自１９８３年以来已经发现了３　５００多种，其中许多都具有 重要的生物活性，与生命活动密切相关。对吲哚自身而言，化学反应也极其丰富，可通过各种方法进行衍 生化。在吲哚分子结构中，Ｃ－３位的反应活性最强，与其相关的反应类型最多，因此在众多的衍生物中 Ｃ－３位取代的吲哚最引人瞩目。 相关文献报道，吲哚在质子酸或酸酐的催化作用下，会发生一种自身偶联反应，这种反应的原子利用率为１００％，具有十分重要的研究价值。２０１１年，Ｎｏｒｉｏ　Ｓｈｉｂａｔａ课题组报道了吲哚在三氟乙酸酐的催化作用 下搅拌过夜可发生二聚生成吲哚偶联产物；２０１３年，席真等人报道了吲哚在饱和氯化氢气体的乙醚溶液 中搅拌１８ｈ后也可得到同样的产物。虽然两种方法都成功地实现了吲哚的自身偶联，但仍存在一定缺 陷：（１）反应时间较长（例如１８ｈ或过夜）；（２）产物收率较低（例如６３％）；（３）准备工作烦琐（例如需制备饱和 氯化氢气体的乙醚溶液）。因此，探寻一种适宜的反应条件实现吲哚的自身偶联仍是一个亟待解决的问题。 众所周知，无水三氯化铝是一种经济易得、便于操作、使用较为广泛的路易斯酸催化剂。本文尝试使 用无水三氯化铝代替氯化氢气体和三氟乙酸酐催化吲哚的自身偶联反应。实验表明，在无水三氯化铝作催 化剂，０℃和二氯甲烷作溶剂的条件下，反应在４０ｍｉｎ内即可完成，本文最终实现了三种吲哚自身偶联产物 的合成，收率可达８６％－９０％。 反应方程式为：

１　实验部分

１．１　主要仪器与试剂

仪器：５０ｍＬ圆底烧瓶，磁子，暗箱式紫外分析仪（ＺＦ－２０Ｄ），ＩＮＯＶＡ－４００ＭＨｚ核磁共振仪（美国Ｖａｒｉａｎ 公司），ＢＬ　１２０Ｐ型电子分析天平，ＩＫＡ （ＲＨ　ｂａｓｉｃ　１），ＳＨＺ－Ｄ（Ⅲ）型循环水式真空泵，ＲＥ－２０００Ａ型旋转蒸 发仪。

试剂：实验中使用的试剂均为市售分析纯。

１．２　合成步骤

在已放入磁子的５０ｍＬ圆底烧瓶中，将１０ｍｍｏｌ反应底物溶解于２０ｍＬ二氯甲烷中，之后把圆底烧瓶 放入冰浴中冷却至０℃；在通风良好且磁子搅拌正常的条件下向圆底烧瓶中分批加入１２ｍｍｏｌ［１３］无水三氯 化铝，确保反应继续在０℃下进行；用ＴＬＣ薄层色谱分析监测反应，当底物完全反应时（小于４０ｍｉｎ），向体 系中缓慢注入０℃的水并不断搅拌，直至有机层和水层均变为澄清透亮；用分液漏斗将有机层分离并用饱和 食盐水洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥２０ｍｉｎ后过滤，滤液经旋蒸浓缩得到粗产品；粗产品经柱层析 （乙酸乙酯／石油醚＝１／６）后得到相应的白色固体产物。

１．３　产物结构表征

氘代试剂为ＤＭＳＯ－ｄ６，核磁共振氢谱选取δ＝２．５０ｐｐｍ作为内标；核磁共振碳谱选取δ＝３９．５ｐｐｍ作为内标。

产物１ｂ（３－（ｉｎｄｏｌｉｎ－２－ｙｌ）－ １Ｈ－ｉｎｄｏｌｅ）１　Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１０．９３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．９６（ｍ，２Ｈ）， ６．６１－６．５８（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７ －３．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ （１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１５２．０６，１３６．８７，１２８．２７，１２７．１５， １２５．７１，１２４．２２，１２２．１０，１２１．１３，１１９．３２，１１８．３６，１１８．２４，１１６．９０，１１１．５９，１０８．１２，５５．８５，３７．４２．

产物２ｂ（５－ｍｅｔｈｙｌ－３－（５－ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｎ－２－ｙｌ）－ １Ｈ－ｉｎｄｏｌｅ）１　Ｈ　ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１０．６４ （ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ， １Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ３．２４－３．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１４９．８６，１３５．２１，１２８．６８，１２７．２６，１２６．６１，１２６．０２，１２５．３０，１２４．９７， １２２．６５，１２２．０９，１１８．９１，１１７．６１，１１１．２５，１０８．０８，５６．２６，３７．４４，２１．３６，２０．５９．

产物３ｂ（５－ｂｒｏｍｏ－３－（５－ｂｒｏｍｏｉｎｄｏｌｉｎ－２－ｙｌ）－ １Ｈ－ｉｎｄｏｌｅ）１　Ｈ　ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１１．１５ （ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１ －２．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１５１．２８，１３５．４８，１３１．１１，１２９．６０， １２７．３８，１２６．９２，１２３．８６，１２３．６３，１２１．５２，１１７．５９，１１３．６２，１１１．１２，１０９．５２，１０７．２７，５５．７７，３７．０４

２　分析与讨论

２．１　核磁数据分析

首先由核磁数据可知三个产物的碳、氢原子个数：产物１ｂ含有１４个氢原子和１６个碳原子；产物２ｂ含 有１８个氢原子和１８个碳原子；产物３ｂ含有１２个氢原子和１６个碳原子。 其次可知三个产物的１　Ｈ　ＮＭＲ信号是相似的，均有五种相似的特征峰。以产物１ｂ为例说明：

值得注意的是产物２ｂ与１ｂ、３ｂ相比，１　Ｈ　ＮＭＲ和１３Ｃ　ＮＭＲ在高场有两个明显的－Ｍｅ信号。另外，产物 ２ｂ和３ｂ由于－Ｍｅ和－Ｂｒ的特殊位置，使其１　Ｈ　ＮＭＲ在低场多了两组单峰。 综上所述，三个产物的１　Ｈ　ＮＭＲ和１３Ｃ　ＮＭＲ均与其结构相符。

２．２　反应机理讨论 笔者结合相关文献及实验结果，提出了可能的反应机理：首先三氯化铝活化吲哚的Ｃ－３位，生成亚胺 离子中间体，使吲哚的Ｃ－２位显正电性；接下来另一分子吲哚Ｃ－３位的碳原子进攻这个正电中心［１７］， 实现偶联；偶联中间体发生质子转移［并失去三氯化铝形成最终产物，离去的三氯化铝继续催化反应 （图１）。

３　结论

综上所述，本文采用路易斯酸无水三氯化铝代替质子酸或酸酐作催化剂实现了系列吲哚的自身偶联反 应。这种新方法与前人工作相比的优势有：（１）催化剂廉价易得且使用方便；（２）反应时间短；（３）产物收率 高。文中提出的反应机理为今后吲哚相关偶联反应的研究提供了依据。目前，有关此反应的应用仍在研究 当中。